In The Callisto Protocol beland je als gevangene op een interplanetaire strafkolonie waar er plotseling vreselijke dingen gebeuren. De gevangenis op Callisto, een maan van Jupiter, wordt aangevallen door een buitenaardse dreiging, die gevangenen en bewakers muteert in bloeddorstige monsters.

Het hoofdpersonage Jacob raakt gestrand op een futuristisch ruimtestation waar hij zich al gauw een weg moet banen door hordes groteske, gemuteerde wezens, die hem naar het leven staan. Jacob raakt bevriend met andere gevangenen in zijn poging de maan te verlaten en hij ontrafelt langzaam de geheimen van de oorsprong van de monsters en wat er precies in de gevangenis gebeurt.

Spelers brengen een groot deel van het spel door in de donkere ondergrondse gangen en faciliteiten van de gevangenis, die bezaaid zijn met de resten van gruwelijke slachtingen. Regelmatig duiken er monsters op uit ventilatieopeningen, om Jacob aan te vallen, die zich moet verdedigen met een klein maar langzaam groeiend wapenarsenaal.

PEGI 18

The Callisto Protocol is niet geschikt voor spelers onder achtien jaar. De speler moet extreem bloederige gevechten aangaan met een verscheidenheid aan vuurwapens en melee wapens zoals een knuppel en een mes.

Met behulp van telekinetische krachten hakt de speler regelmatig hoofden en ledematen van lichamen af. Vijanden worden in maalmachines gegooid en worden tot puin gereduceerd door te stampen met je laarzen.

The Callisto Protocol bevat gruwelijke en schokkende beelden waaronder moorden die meestal gepaard gaan met gegil van pijn, een fontein van bloed en ingewanden.

Sommige dialogen zijn intens en de personages gebruiken grof taalgebruik en beschrijven vaak gruwelijke situaties. Het spel is zeer uitdagend, wat voor sommige spelers frustrerend kan zijn.